Болезнь Альцгеймера — страшный недуг.
Мозг буквально гниет. Белки запутываются. Белки тау ведут себя аномально, образуя клубки внутри клеток, в то время как бляшки бета-амилоида кальцифицируют серое вещество снаружи. Это самая распространенная форма деменции. Она разрушает жизни.
Ученые давно знают, что литий работает. Ну, или вроде бы работает.
В лабораторных чашках Петри и на мышах соли, такие как хлорид лития, снижают патологическую фосфорилирование тау-белков. Это останавливает процесс клубокобразования. На бумаге результаты выглядят многообещающе. Поэтому ученые решили проверить это на людях. И что же? Не очень впечатляет. Некоторые исследования показали улучшение. Большинство — отсутствие эффекта. А отдельные работы даже указывали на вред.
Почему так происходит?
Неорганические соли лития «застревают».
В этом и кроется главная проблема. Недавнее американское исследование показало, что стандартные соли лития — хлорид и карбонат — не остаются в циркуляции. Они попадают в ловушку. Их секвестрируют те самые бета-амилоидные бляшки. Препарат прячется внутри той самой болезни, которую он пытается лечить. Это самоубийство биодоступности.
Именно это, возможно, объясняет противоречивые клинические данные. Смешанные сигналы.
А как насчет органических солей? Возможно, им удастся обойти эту ловушку. Сама эта мысль может возродить интерес к литиевой терапии. Она заставляет нас взглянуть на проблему внимательнее.
Аспект исследования UEF (Университет Восточной Финляндии)
Исследователи из Университета Восточной Финляндии хотели понять, как именно литий воздействует на эти пути до того, как организм потенциально «похоронит» его в бляшках. Они использовали клеточные модели. Добавляли хлорид лития. Проводили протеомический анализ.
Как и ожидалось, литий снизил уровень фосфорилирования на известных участках.
Но здесь начинается самое интересное.
Он исправлял не только очевидные повреждения. Литий воздействовал на новые фосфосайты — участки, за которыми ранее никто не следил.
Обычно всю вину мы сваливаем на GSK-3β. Эта киназа — известный «нехороший парень» в мозге при болезни Альцгеймера: она гиперактивна и агрессивна. Именно она провоцирует аномалии тау-белка. Все атакуют GSK-3β, потому что литий её ингибирует. Это классика, написанная в учебниках.
Однако, похоже, хлорид лития больше не играет по этим правилам. Данные предполагают, что он влияет и на другие киназы. Сразу на несколько.
А есть еще путь Rho GTPase.
Литий значительно изменяет эту сигнальную трассу. Некоторые Rho GTPase уже связаны с патологией болезни Альцгеймера. Их повышенная активность — часть общего хаоса в организме. А что насчет других? Это неизведанная территория. Но литий вмешивается в работу всех них.
Что теперь?
Команда биоинформатического центра UEF выступает с осторожностью. Дорит Гофманн и Вирпи Ахола не провозглашают победу.
Они выявили новые сайты фосфорилирования. Они предсказали изменения кинетики реакций. Они отметили сдвиги в активности Rho. Но функциональная роль этих изменений остается неясной.
Профессора Микко Хильтунен и Аннакайса Хаапалайсо добавили слой предосторожности: разные соли лития действуют по-разному. Мы пока знаем об этом недостаточно.
Речь идет не просто о поиске лекарства, которое «работает». Речь о поиске того, которое сможет достичь цели, не будучи захороненным в бляшке.
Возможно, нам нужен более глубокий анализ. Возможно, нужны новые соединения. Или, быть может, старые препараты просто неправильно применялись.
Механизмы сложны. Ловушки реальны.
Кто знает, что покажут органические соли в будущем? 🧬
