Alzheimerova choroba je hrozná nemoc.
Mozek doslova hnije. Veverky jsou zmatené. Proteiny Tau se chovají abnormálně, tvoří spleti uvnitř buněk, zatímco beta-amyloidní plaky kalcifikují šedou hmotu na vnější straně. Jedná se o nejčastější formu demence. Ničí životy.
Vědci už dlouho vědí, že lithium funguje. No, nebo to vypadá, že to funguje.
V laboratorních Petriho miskách a u myší snižují soli, jako je chlorid lithný, patologickou fosforylaci tau proteinů. Tím se zastaví proces tvorby míče. Na papíře vypadají výsledky slibně. Vědci se to tedy rozhodli otestovat na lidech. No a co? Nepříliš působivé. Některé studie prokázaly zlepšení. Většina – žádný efekt. A některá díla dokonce poukazovala na škodlivost.
Proč se to děje?
Anorganické soli lithia uvíznou.
Tady je hlavní problém. Nedávná americká studie ukázala, že standardní soli lithia – chlorid a uhličitan – nezůstávají v oběhu. Padnou do pasti. Jsou sekvestrovány stejnými beta-amyloidními plaky. Droga se skrývá uvnitř samotné nemoci, kterou se snaží léčit. Toto je sebevražda biologické dostupnosti.
To může vysvětlit protichůdné klinické údaje. Smíšené signály.
A co organické soli? Snad se jim podaří tuto past obejít. Právě tato myšlenka může oživit zájem o lithiovou terapii. Nutí nás to podívat se na problém blíže.
Výzkumný aspekt UEF (University of Eastern Finland).
Výzkumníci z University of Eastern Finland chtěli přesně pochopit, jak lithium ovlivňuje tyto dráhy, než ho tělo potenciálně pohřbí v plaku. Používali buněčné modely. Byl přidán chlorid lithný. Byla provedena proteomická analýza.
Jak se očekávalo, lithium snížilo hladinu fosforylace na známých místech.
Tady ale začíná zábava.
Neopravil jen zjevné škody. Lithium ovlivnilo nové fosfozity – oblasti, které předtím nikdo nesledoval.
Obvykle dáváme veškerou vinu na GSK-3β. Tato kináza je notoricky známý „špatný člověk“ v mozku Alzheimerovy choroby: je nadměrně aktivní a agresivní. Právě to vyvolává abnormality proteinu tau. Každý napadá GSK-3β, protože ho lithium inhibuje. Tohle je učebnicová klasika.
Zdá se však, že chlorid lithný již podle těchto pravidel nehraje. Data naznačují, že ovlivňuje i jiné kinázy. Několik najednou.
A existuje také cesta Rho GTPase.
Lithium významně mění tuto signální dráhu. Několik Rho GTPáz je již spojeno s patologií Alzheimerovy choroby. Jejich zvýšená aktivita je součástí celkového chaosu v těle. A co ostatní? Toto je neprobádané území. Ale lithium zasahuje do všech z nich.
Co teď?
Tým bioinformatického centra UEF mluví opatrně. Dorit Hoffmann a Virpi Ahola nevyhlašují vítězství.
Identifikovali nová fosforylační místa. Předpověděli změny v reakční kinetice. Zaznamenali posuny v aktivitě Rho. Funkční role těchto změn však zůstává nejasná.
Profesoři Mikko Hiltunen a Annakaisa Haapalaiso přidali vrstvu opatrnosti: různé soli lithia působí odlišně. O tom zatím nevíme dost.
Nejde jen o to najít lék, který „funguje“. Jde o to najít ten, který může dosáhnout cíle, aniž by byl pohřben v plaketě.
Možná potřebujeme hlubší analýzu. Možná budou potřeba nová připojení. Nebo možná staré drogy nebyly používány správně.
Mechanismy jsou složité. Nástrahy jsou skutečné.
Kdo ví, co organické soli v budoucnu odhalí? 🧬
