Uno dei primi studi ha appena fatto cadere una palla curva.
Un farmaco standard per l’asma, il montelukast, potrebbe aiutare a combattere i tumori che di solito ignorano il trattamento, in particolare il cancro al seno triplo negativo. Sembra troppo facile, forse troppo conveniente, ma il meccanismo regge ad un esame iniziale.
Ecco il succo: i tumori dirottano una proteina chiamata CysLTR1. Questo recettore vive su molte cellule. Il cancro lo usa per indurre le cellule immunitarie a dormire sul lavoro. Nello specifico, i neutrofili.
È possibile riutilizzare questi farmaci per riprogrammare i neutrofili… essenzialmente sensibilizzando i tumori all’immunoterapia. – Dottor Bin Zhang
Normalmente, i neutrofili danno la caccia al cancro. Radunano le truppe. Aumentano la terapia. Ma quando i tumori manipolano l’ambiente tramite CysLTR1, queste cellule si ribaltano. Smettono di uccidere. Invece, rilasciano sostanze chimiche che aiutano il cancro a diffondersi e nascondersi. Costruiscono uno scudo per il tumore.
Il problema è diffuso. L’immunità è complicata. La resistenza è comune.
Il dottor Bin Zhang, della Northwestern University, guida questa ricerca, pubblicata di recente su Nature Cancer. Il suo punto è tagliente. I pazienti bloccati nel limbo della resistenza hanno poche opzioni. Montelukast cambia il tabellone.
Come funziona
CysLTR1 normalmente aiuta con l’infezione. Recluta difensori. Scatena la tosse per eliminare gli insetti. Roba utile. Fino a quando non lo è più.
Nell’asma, blocchiamo CysLTR1. Fermiamo il respiro sibilante. La FDA ha approvato montelukast per questo metodo nel 1998. È una cosa vecchia per chi soffre di allergie.
La nuova svolta? Le cellule tumorali amano l’attività CysLTR1.
I tumori rilasciano citochine e leucotrieni. Dicono ai neutrofili: “Sii cattivo”. I neutrofili si conformano. Aiutano il tumore a invadere. Impediscono ad altre cellule immunitarie di svolgere il loro lavoro. È un tradimento totale da parte dei primi soccorritori del corpo.
La squadra di Zhang ha risolto il problema.
Nei topi, hanno bloccato il recettore. Due modi. Uno spegnimento genetico. Due, la pillola. Il risultato è stato drammatico.
- I tumori hanno rallentato.
- I topi vivevano più a lungo.
- L’immunoterapia ha improvvisamente funzionato.
Ha funzionato su modelli di seno, colon e melanoma.
Le terapie di blocco dei checkpoint di solito falliscono nel cancro al seno triplo negativo. Combina quel fallimento con montelukast e i tumori si riducono.
“Vediamo risultati meravigliosi”, ha detto Zhang. Gli piace. I tassi di sopravvivenza sono aumentati su tutta la linea.
Prove umane e ostacoli nel mondo reale
I dati del mouse sono entusiasmanti. I dati sul sangue umano hanno confermato il sospetto. Il blocco di CysLTR1 nei campioni umani ha impedito ai neutrofili di trasformarsi in traditori. Sono rimasti assassini. Il percorso genetico corrisponde tra le specie.
Anche i grandi set di dati hanno supportato questo. Pazienti con livelli elevati del recettore? Risultati peggiori. Peggiore risposta alle attuali immunoterapie. Il marcatore prevede il fallimento. Ciò lo rende prezioso.
Shakti Ranjan Satapothy dell’Università di Lund ha definito il lavoro “tempestivo”. Non faceva parte dello studio, quindi le sue lodi hanno un peso. Muove l’ago.
Zhang vuole muoversi velocemente.
I prossimi studi clinici. Spera di utilizzare le infrastrutture antidroga esistenti per arrivarci. Poiché il farmaco è già approvato dalla FDA per l’asma, alcuni ostacoli svaniscono. Lo screening dei pazienti per il recettore potrebbe prevedere chi fallirà il trattamento standard. Questo è un biomarcatore funzionale. Uno strumento che i medici non hanno attualmente per questo specifico modello di resistenza.
Non esagerare
C’è un problema. O almeno un segnale di cautela.
“Passare rapidamente alle sperimentazioni” non è “pronto per l’uso di routine”. -Shakti Ranjan Satapaty
Satapothy ha ragione. Solo perché il farmaco esiste non significa che sia perfetto. Il dosaggio per il cancro è diverso da quello per l’asma. Gli effetti collaterali contano.
Montelukast ha un lato oscuro. Nel 2020, la FDA ha emesso un avviso in scatola. Rischi neuropsichiatrici. Pensieri suicidi. Sbalzi d’umore. Roba non banale.
Un paziente asmatico su cinque potrebbe saltarlo a causa del prezzo in termini di salute mentale. I malati di cancro possono correre questo rischio? Forse no.
Zhang ammette la preoccupazione. Gli anticorpi diretti contro il recettore potrebbero essere più sicuri in seguito. Meno bagaglio chimico. Nessuna nebbia cerebrale. Ma ciò richiede anni di ricerca e sviluppo in più.
Per ora aspettiamo. La scienza è promettente. La logica regge. Se salvi vite umane o semplicemente aggiunga un altro livello complesso all’oncologia rimane la questione aperta.
