Новое исследование выдало неожиданный поворот.
Обычный препарат от астмы, монтелукаст, может помочь в борьбе с видами рака, которые обычно устойчивы к терапии, в частности, с триплет-негативным раком молочной железы (ТНРМЖ). Звучит слишком просто, возможно, даже удобно, но механизм действия выдерживает первоначальный научный скептицизм.
Суть такова: опухоли перехватывают контроль над белком CysLTR1. Этот рецептор присутствует на многих клетках. Рак использует его, чтобы обмануть иммунные клетки, заставляя их «засыпать на рабочем месте». В данном случае речь идет о нейтрофилах.
Вы можете адаптировать эти препараты для перепрограммирования нейтрофилов… по сути, делая опухоли чувствительными к иммунотерапии. — Доктор Бин Чжан
В норме нейтрофилы охотятся на раковые клетки. Они мобилизуют иммунную систему и усиливают действие терапии. Но когда опухоли манипулируют микроокружением через CysLTR1, эти клетки меняют роль. Они перестают уничтожать раковые клетки. Вместо этого они выделяют химические вещества, которые помогают раку распространяться и скрываться. Таким образом, они создают щит для опухоли.
Проблема распространенная. Иммунный ответ сложен, а устойчивость к лечению — явление частое.
Исследованием, результаты которого недавно опубликованы в журнале Nature Cancer, руководит доктор Бин Чжан из Северо-Западного университета. Его тезис предельно ясен. У пациентов, оказавшихся в тупике из-за резистентности к лечению, мало вариантов. Монтелукаст меняет правила игры.
Как это работает
В обычных условиях CysLTR1 участвует в борьбе с инфекцией. Он привлекает защитные клетки и вызывает кашель, чтобы очистить дыхательные пути от патогенов. Полезная функция. Пока она не становится вредной.
При астме мы блокируем CysLTR1. Это останавливает хрипы. FDA одобрил монтелукаст для этих целей еще в 1998 году. Для аллергиков это давно известный препарат.
В чем новая особенность? Опухоли «любят» активность CysLTR1.
Раковые клетки выделяют цитокины и лейкотриены. Они подают нейтрофилам сигнал: «Станьте злыми». Нейтрофилы подчиняются. Они помогают опухоли вторгаться в здоровые ткани и мешают другим иммунным клеткам выполнять свою работу. Это полный предательство со стороны «первых responders» нашего организма.
Команда Чжана развернула ситуацию.
В экспериментах на мышах они заблокировали рецептор двумя способами: генетически (отключив ген) и с помощью таблетки (монтелукаста). Результат был драматичным:
- Опухоли замедлили рост.
- Мыши прожили дольше.
- Иммунотерапия неожиданно начала давать эффект.
Это сработало на моделях рака молочной железы, толстой кишки и меланомы.
Терапии ингибирования контрольных точек (чекпоинт-блокада) обычно неэффективны против триплет-негативного рака молочной железы. Но при комбинации этой терапии с монтелукастом опухоли сократились в размерах.
«Мы видим потрясающие результаты», — сказал Чжан. Выживаемость возросла во всех группах.
Доказательства на людях и реальные препятствия
Данные мышиных экспериментов обнадеживают. Анализ образцов крови людей подтвердил подозрения: блокирование CysLTR1 в человеческих образцах не давало нейтрофилам превращаться в «предателей». Они оставались «убийцами» опухолей. Генетический путь совпадает у разных видов.
Это подтвердили и крупные наборы данных (биг-дата). Пациенты с высоким уровнем данного рецептора? У них худшие прогнозы и худший ответ на текущие виды иммунотерапии. Маркер предсказывает неудачу лечения. Это делает его ценным инструментом.
Шакти Ранджан Сапатхи из Лундского университета назвал эту работу «своевременной». Он не участвовал в исследовании, поэтому его похвала имеет вес. Работа действительно двигает науку вперед.
Чжан хочет двигаться быстро.
Следующий шаг — клинические испытания. Он надеется использовать существующую инфраструктуру одобрения препаратов для их ускорения. Поскольку препарат уже одобрен FDA для лечения астмы, некоторые барьеры исчезают. Скрининг пациентов на наличие рецептора мог бы предсказать, у кого стандартное лечение провалится. Это функциональный биомаркер. Инструмент, которого у врачей пока нет для этой конкретной модели резистентности.
Не забегайте вперед
Есть нюанс. Или, по крайней мере, предупреждающий знак.
Фраза «быстро перейти к испытаниям» не означает «готов к рутинному использованию». — Шакти Ранджан Сапатхи
Сапатхи прав. Тот факт, что препарат существует, не означает, что он идеально подходит для лечения рака. Дозировка для онкологии отличается от дозировки при астме. Побочные эффекты имеют значение.
У монтелукаста есть темная сторона. В 2020 году FDA выпустило предупреждение в рамке (boxed warning) о невропсихиатрических рисках. Суицидальные мысли, перепады настроения. Это не мелочи.
Один из пяти пациентов с астмой может отказаться от препарата из-за нагрузки на психическое здоровье. Могут ли пациенты с риском на это? Возможно, нет.
Чжан признает эти опасения. Антитела, нацеленные непосредственно на рецептор, могут оказаться более безопасными в будущем. Меньше химических побочных эффектов. Нет «тумана в голове». Но это потребует дополнительных лет исследований и разработок.
Пока что мы ждем. Наука многообещающа. Логика выдерживает проверку. Останется ли это просто еще одним сложным слоем в онкологии или оно спасет жизни — открытый вопрос.
