Choroba zwyrodnieniowa stawów to nie tylko problem „zużycia”. Jest to złożona, wielowarstwowa choroba, która atakuje jednocześnie chrząstkę, kości i błonę maziową. Na tę chorobę cierpi ponad 500 milionów ludzi na całym świecie, a przewiduje się, że do 2050 roku liczba chorych podwoi się. Środowisko medyczne pilnie potrzebuje rozwiązania, które naprawdę zatrzyma postęp choroby.
Na chwilę obecną ograniczamy się do leczenia objawowego. Środki przeciwbólowe pomagają chwilowo. Zastrzyki tępią zakończenia nerwowe. Nie eliminują jednak pierwotnej przyczyny zniszczenia.
Potrzebujemy leków modyfikujących przebieg choroby. Te, które w czasie rzeczywistym tłumią stan zapalny, zapobiegają śmierci komórek (apoptozie) i powstrzymują niszczenie tkanek (katabolizm).
Do tej pory takich funduszy nie było.
Problem terapii RNA w stawach
Weźmy pod uwagę badanie przeprowadzone na Uniwersytecie w Syczuanie, opublikowane niedawno w czasopiśmie Small.
Naukowcy nie tylko losowo wybierali cząsteczki. Rozwiązali jedno z największych wyzwań związanych z dostarczaniem leków: wprowadzenie kwasów nukleinowych do stawów, utrzymanie ich integralności i umożliwienie ich działania.
MikroRNA takie jak miR-143-3p mają potężne działanie: zmniejszają stany zapalne i chronią chrząstkę. Są jednak bardzo delikatne. Po umieszczeniu ich w środowisku organizmu płyny biologiczne niszczą je w ciągu kilku minut. Z tego powodu większość terapii RNA nie osiąga znaczenia klinicznego.
Naukowcy opracowali rozwiązanie tego problemu.
Stworzyli czworościenne rusztowanie DNA. Wyobraź sobie trójwymiarową strukturę przypominającą Lego z czterema trójkątnymi ścianami i sześcioma krawędziami. Do każdego z czterech wierzchołków dołączyli cząsteczkę miR-143. W rezultacie powstał system Tvi-miR143.
To nie tylko ciężarek przymocowany do podpory. RNA jest integrowany bezpośrednio ze strukturą rusztowania.
„Wiele artykułów dotyczących choroby zwyrodnieniowej stawów na bazie RNA wybiera cel, ignorując poważne wyzwania związane z przełożeniem go na praktykę kliniczną… Tvi-miR143 to prawdziwe udoskonalenie inżynieryjne.”
— Edward Anh, dyrektor generalny MEDIPOST Inc.
To rozróżnienie ma znaczenie. Nie tylko wysyłasz lek, ale tworzysz dla niego miejsce do przechowywania.
Stabilność wobec biologii
Jeśli lek ulegnie rozkładowi zanim zacznie działać, jest bezużyteczny.
Zespół przetestował Tvi-miR143 w trudnych warunkach. Poddali go działaniu płodowej surowicy cielęcej, która naśladuje bogate w białka i enzymy środowisko wewnątrz ludzkiego ciała.
Wolne mikroRNA zwykle żyje tylko kilka minut.
Tvi-miR143? Po 24 godzinach zachował 40% substancji czynnej.
To nie tylko poprawa. To przełom w dziedzinie stabilności.
Naukowcy zbadali także warunki przechowywania. Większość leków biologicznych wymaga łańcucha chłodniczego: przechowuj je w stanie zamrożonym, bo inaczej się zepsują. Rusztowanie DNA było stabilne w temperaturze 25°C (temperatura pokojowa) przez tydzień, zachowując ponad 75% swojej aktywności.
Zmniejsza to złożoność logistyczną. Zmniejsza koszty. Sprawia, że tłumaczenie kliniczne staje się mniej koszmarem.
Uchwyć kolano
Dostawa to pierwszy krok. Trzymanie w miejscu to drugie.
Zespół wszczepił oznakowane fluorescencyjnie rusztowania w kolana szczurów. Dla porównania użyli wolnego mikroRNA, czystego rusztowania DNA i deksametazonu (standardowy steroidowy lek przeciwzapalny).
Wyniki były imponujące.
Tvi-miR143 nie został wypłukany tak szybko. Po 120 minutach od wstrzyknięcia sygnał fluorescencyjny w stawach leczonych rusztowaniem był znacznie silniejszy. A oto najciekawsza rzecz: sygnał był jaśniejszy w uszkodzonych stawach niż w zdrowych.
Lek gromadzi się dokładnie w obszarze chorobowym. Tylko to, czego potrzebujesz.
„W terapii dostawowej najważniejsze jest zatrzymanie leku” – mówi Anh.
Czy naprawdę regeneruje chrząstkę?
Struktura podąża za funkcją.
Po dwóch miesiącach cotygodniowych zastrzyków naukowcy zbadali tkankę. Ocenili pogrubienie chrząstki, rozpad macierzy i gładkość powierzchni.
Tvi-miR143 przewyższał wszystkie inne leki.
Powierzchnie stawów pozostały gładsze. Zniszczenie macierzy zewnątrzkomórkowej było minimalne. Grubość chrząstki wzrosła bardziej niż w grupach otrzymujących steroidy lub wolny RNA. Lek wykazywał najsilniejsze działanie ochronne spośród wszystkich testowanych produktów.
Jest to silny sygnał przedkliniczny. Po raz pierwszy widzimy nanostrukturę, która może dostarczyć funkcjonalną dawkę RNA głęboko do stawu i utrzymać go tam wystarczająco długo, aby umożliwić naprawę tkanki.
Pytanie o ból
Ale poczekaj.
Czy lepsza chrząstka oznacza mniejszy ból?
To jest pytanie za milion dolarów.
Ból związany z chorobą zwyrodnieniową stawów u ludzi nie zawsze koreluje z uszkodzeniem tkanki. Możesz mieć łagodne zmiany strukturalne i ból nie do zniesienia. Lub poważna utrata chrząstki i nie odczuwanie dużego dyskomfortu.
W badaniu nie mierzono analgezji behawioralnej (łagodzenia bólu). To była konstrukcja, która była badana.
Bez potwierdzenia długotrwałego działania przeciwbólowego korzyść kliniczna pozostaje teoretycznie przekonująca, ale nieudowodniona. Modele zwierzęce pourazowej choroby zwyrodnieniowej stawów (PTOA) również różnią się od heterogenicznego początku większości przypadków u ludzi.
Czy to więc lekarstwo?
Jeszcze nie.
Jest to solidny krok w kierunku terapii kwasami nukleinowymi do światła jelita. To rozwiązuje problem dostawy. Świadczy o efektywności systemu transportowego. Zanim jednak trafi na półki drogeryjne, musimy wiedzieć, czy zatrzymuje ból.
Do tego czasu jest to obietnica wpisana w DNA.
