Artrose is niet alleen een kwestie van ‘slijtage’. Het is een rommelige, uit meerdere lagen bestaande ziekte die kraakbeen, botten en synovium in één keer aantast. Met meer dan 500 miljoen getroffen mensen wereldwijd – naar verwachting zullen de aantallen tegen 2050 verdubbelen – hongert de medische wereld naar een oplossing die de voortgang daadwerkelijk stopt.
Momenteel zitten we vast met het behandelen van symptomen. Pijnstillers helpen. Injecties maken de zenuwuiteinden dof. Maar ze repareren de onderliggende rot niet.
Wat we nodig hebben is een ziektemodificerend medicijn. Eén die de ontsteking stopt, celdood (apoptose) stopt en weefselafbraak (katabolisme) in realtime voorkomt.
Tot nu toe bestonden die niet.
Het probleem met RNA-therapie in gewrichten
Neem deel aan de studie van de Sichuan Universiteit, onlangs gepubliceerd in het tijdschrift Small.
Het team gooide niet alleen moleculen naar een muur. Ze pakten een van de moeilijkste problemen bij de toediening van medicijnen aan: nucleïnezuren in een gewricht krijgen, ze intact houden en ze laten werken.
MicroRNA’s zoals miR-143-3p zijn krachtig. Ze verminderen ontstekingen en beschermen het kraakbeen. Maar ze zijn kwetsbaar. Gooi ze in de omgeving van het lichaam en biologische vloeistoffen versnipperen ze binnen enkele minuten. Dat is de reden waarom de meeste RNA-therapieën er niet in slagen klinische relevantie te bereiken.
De onderzoekers bedachten een oplossing.
Ze bouwden een tetraëdrische DNA-nanoframe. Zie het als een 3D-Lego-structuur met vier driehoekige vlakken en zes randen. Op elk van de vier hoekpunten bevestigden ze een miR-143 -molecuul. Het resultaat is het Tvi-miR143-systeem.
Het is niet alleen maar vracht die aan een steiger is bevestigd. Het RNA is geïntegreerd in de structuur zelf.
“Te veel artrose-RNA-artikelen nomineren een doelwit en negeren het brutale translationele probleem… Tvi-miR143 is een echte technische verbetering.”
— Edward Ahn, CEO, MEDIPOST Inc.
Dit onderscheid is van belang. U verzendt niet alleen het medicijn. Je bouwt er een kluis voor.
Stabiliteit die de biologie tart
Als het medicijn afbreekt voordat het werkt, is het waardeloos.
Het team testte Tvi-miR143 onder zware omstandigheden. Ze stelden het bloot aan foetaal runderserum, dat de eiwitrijke, enzymrijke omgeving in een menselijk lichaam nabootst.
Gratis microRNA duurt doorgaans minuten.
Tvi-miR143? Het behield 40% van zijn laadvermogen na 24 uur.
Dat is niet alleen een verbetering. Het is een game-changer voor stabiliteit.
Er werd ook gekeken naar de opslag. De meeste biologische producten hebben een koudeketen nodig. Bewaar ze bevroren, anders bederven ze. Het DNA-nanoframe hield het een week lang vol bij 25 graden Celsius (kamertemperatuur), waardoor meer dan 75% van zijn activiteit behouden bleef.
Dit vermindert de logistieke complexiteit. Het verlaagt de kosten. Het maakt klinische vertaling iets minder een nachtmerrie.
Blijft in de knie steken
Levering is stap één. Blijven zitten is stap twee.
Het team injecteerde de fluorescerend gelabelde nanoframes in rattenknieën. Ze vergeleken het met vrij microRNA, alleen het DNA-frame, en dexamethason, een standaard ontstekingsremmende steroïde.
De resultaten waren grimmig.
Tvi-miR143 spoelde niet zo snel uit. 120 minuten na injectie waren de fluorescentiesignalen significant sterker in de gewrichten die met het nanoframe waren behandeld. En hier is het knaller: het signaal was helderder in gewonde gewrichten dan in gezonde.
Het stapelt zich op tijdens de ziekte. Dat is wat je wilt.
“Voor een intra-articulaire therapie is retentie van belang”, zegt Ahn.
Repareert het daadwerkelijk kraakbeen?
Structuur volgt functie.
Na twee maanden wekelijkse injecties onderzochten de onderzoekers het weefsel. Ze keken naar verdikking van het kraakbeen, afbraak van de matrix en gelijkmatigheid van het oppervlak.
Tvi-miR143 presteerde beter dan alles.
De gewrichtsoppervlakken bleven gladder. De afbraak van de extracellulaire matrix was minimaal. De dikte van het kraakbeen nam meer toe dan in de steroïde- of vrije RNA-groepen. Het vertoonde het sterkste beschermende effect van alle geteste behandelingen.
Dit is een geloofwaardig preklinisch signaal. Voor het eerst zien we een nanostructuur die een functionele dosis RNA diep in het gewricht kan afleveren en daar lang genoeg kan vasthouden om weefsel te herstellen.
De pijnvraag
Maar wacht.
Betekent beter kraakbeen minder pijn?
Dat is de vraag van een miljoen dollar.
Menselijke artrosepijn correleert niet altijd met weefselschade. U kunt milde structurele veranderingen en ondraaglijke pijn ervaren. Of zwaar kraakbeenverlies en schouderophalen.
In het onderzoek werd geen gedragsmatige analgesie gemeten. Het mat de structuur.
Zonder een eindpunt voor aanhoudende pijn blijft het klinische voordeel theoretisch plausibel, maar onbewezen. Diermodellen voor posttraumatische artrose (PTOA) verschillen ook van het heterogene begin van de meeste menselijke gevallen.
Dus, is dit een geneesmiddel?
Nog niet.
Het is een robuuste stap in de richting van intra-articulaire nucleïnezuurtherapie. Het lost het leveringsprobleem op. Het bewijst dat het voertuig werkt. Maar voordat het in de klinieken terechtkomt, moeten we weten of het de pijn stopt.
Tot die tijd is het een belofte geschreven in het DNA.
