L’artrosi non è solo un problema di “usura”. È una malattia complessa e multistrato che attacca contemporaneamente la cartilagine, le ossa e la sinovia. Con oltre 500 milioni di persone colpite a livello globale – numeri che secondo le previsioni raddoppieranno entro il 2050 – il mondo della medicina è affamato di una soluzione che effettivamente fermi la progressione.
Attualmente siamo bloccati nel trattare i sintomi. Gli antidolorifici aiutano. Le iniezioni attenuano le terminazioni nervose. Ma non risolvono il marciume sottostante.
Ciò di cui abbiamo bisogno è un farmaco in grado di modificare la malattia. Uno che arresta l’infiammazione, ferma la morte cellulare (apoptosi) e previene la disgregazione dei tessuti (catabolismo) in tempo reale.
Fino ad ora, quelli non sono esistiti.
Il problema della terapia con RNA nelle articolazioni
Inserisci lo studio dell’Università del Sichuan, pubblicato di recente sulla rivista Small.
Il team non stava semplicemente lanciando molecole contro un muro. Hanno affrontato uno dei problemi più difficili nella somministrazione di farmaci: inserire gli acidi nucleici in un’articolazione, mantenerli intatti e farli funzionare.
I microRNA come miR-143-3p sono potenti. Riducono l’infiammazione e proteggono la cartilagine. Ma sono fragili. Gettateli nell’ambiente del corpo e i fluidi biologici li distruggono in pochi minuti. È per questo che la maggior parte delle terapie a base di RNA non riescono a raggiungere la rilevanza clinica.
I ricercatori hanno progettato una soluzione.
Hanno costruito un nanoframe di DNA tetraedrico. Pensala come una struttura Lego 3D con quattro facce triangolari e sei bordi. A ciascuno dei quattro vertici hanno attaccato una molecola miR-143. Il risultato è il sistema Tvi-miR143.
Non è solo un carico attaccato a un’impalcatura. L’RNA è integrato nella struttura stessa.
“Troppi studi sull’RNA dell’osteoartrosi nominano un bersaglio e ignorano il brutale problema di traslazione… Tvi-miR143 è un vero miglioramento ingegneristico.”
— Edward Ahn, CEO, MEDIPOST Inc.
Questa distinzione è importante. Non stai solo spedendo il farmaco. Stai costruendo un caveau per questo.
Stabilità che sfida la biologia
Se il farmaco si degrada prima di funzionare, è inutile.
Il team ha testato Tvi-miR143 in condizioni difficili. Lo hanno esposto al siero bovino fetale, che imita l’ambiente ricco di proteine e ricco di enzimi all’interno di un corpo umano.
Il microRNA libero dura in genere minuti.
Tvi-miR143? Ha mantenuto il 40% del suo carico utile dopo 24 ore.
Questo non è solo un miglioramento. È un punto di svolta per la stabilità.
Hanno anche esaminato lo stoccaggio. La maggior parte dei prodotti biologici necessita di una catena del freddo. Conservateli congelati, altrimenti si deteriorano. Il nanoframe del DNA ha resistito a 25 gradi Celsius (temperatura ambiente) per una settimana, mantenendo oltre il 75% della sua attività.
Ciò riduce la complessità logistica. Riduce i costi. Rende la traduzione clinica leggermente meno un incubo.
Restare in ginocchio
La consegna è il primo passo. Restare fermi è il secondo passo.
Il team ha iniettato i nanoframe etichettati in modo fluorescente nelle ginocchia dei ratti. Lo hanno confrontato con il microRNA libero, la sola struttura del DNA, e con il desametasone, uno steroide antinfiammatorio standard.
I risultati sono stati duri.
Tvi-miR143 non si è sbiadito così velocemente. A 120 minuti post-iniezione i segnali di fluorescenza erano significativamente più forti nelle articolazioni trattate con il nanoframe. Ed ecco il bello: il segnale era più luminoso nelle articolazioni danneggiate che in quelle sane.
Si accumula nella malattia. Questo è quello che vuoi.
“Per una terapia intrarticolare, la ritenzione è importante”, afferma Ahn.
Ripara effettivamente la cartilagine?
La struttura segue la funzione.
Dopo due mesi di iniezioni settimanali, i ricercatori hanno esaminato il tessuto. Hanno cercato l’ispessimento della cartilagine, la rottura della matrice e l’uniformità della superficie.
Tvi-miR143 ha sovraperformato tutto.
Le superfici articolari sono rimaste più lisce. La disgregazione della matrice extracellulare era minima. Lo spessore della cartilagine è aumentato più che nei gruppi steroidi o RNA libero. Ha mostrato l’effetto protettivo più forte tra tutti i trattamenti testati.
Questo è un segnale preclinico credibile. Per la prima volta stiamo vedendo una nanostruttura in grado di fornire una dose funzionale di RNA in profondità nell’articolazione e trattenerla lì abbastanza a lungo da riparare i tessuti.
La questione del dolore
Ma aspetta.
Una migliore cartilagine significa meno dolore?
Questa è la domanda da un milione di dollari.
Il dolore dell’osteoartrosi umana non è sempre correlato al danno tissutale. Puoi avere lievi cambiamenti strutturali e dolori lancinanti. O una forte perdita di cartilagine e un’alzata di spalle.
Lo studio non ha misurato l’analgesia comportamentale. Misurava la struttura.
Senza un endpoint di dolore prolungato, il beneficio clinico rimane teoricamente plausibile ma non dimostrato. Anche i modelli animali per l’osteoartrosi post-traumatica (PTOA) differiscono dall’esordio eterogeneo della maggior parte dei casi umani.
Quindi, è questa una cura?
Non ancora.
È un passo importante verso la terapia intrarticolare con acido nucleico. Risolve il problema della consegna. Dimostra che il veicolo funziona. Ma prima che arrivi sugli scaffali delle cliniche, dobbiamo sapere se ferma il dolore.
Fino ad allora, è una promessa scritta nel DNA.
