Исследователи выявили конкретные клеточные процессы, позволяющие некоторым мозговым клеткам противостоять токсичному накоплению белков, связанных с болезнью Альцгеймера и другими формами деменции. Это открытие, недавно опубликованное группами ученых из UCLA Health и UC San Francisco, является важным шагом на пути к пониманию того, почему некоторые люди остаются когнитивно устойчивыми даже при наличии вызывающих заболевание мутаций.
Роль тау-белков в нейродегенерации
Нейродегенеративные заболевания, включая болезнь Альцгеймера, часто обусловлены агрегацией неправильно свернутых белков, в частности тау. В то время как функциональные тау-белки необходимы для структуры мозга и транспорта питательных веществ, их аномальное скопление нарушает клеточную функцию и приводит к гибели нейронов. Степень накопления тау напрямую коррелирует с прогрессированием нейродегенеративных состояний.
В этом исследовании использовались выращенные в лаборатории человеческие нейроны, содержащие вызывающую заболевание мутацию (MAPT V337M), чтобы более точно воспроизвести условия человеческой болезни, чем в предыдущих исследованиях. Команда использовала CRISPR-скрининг для систематического отключения почти каждого гена в геноме человека, наблюдая, как каждое изменение влияло на скопление тау-белка.
CRL5SOCS4: клеточная “группа реагирования на ЧС”
Скрининг выявил ключевой белковый комплекс, CRL5SOCS4, как критически важный для сопротивления токсичному накоплению тау. Этот комплекс действует как клеточная “группа реагирования на ЧС”, помечая неправильно свернутые тау-белки для уничтожения протеасомами, системой утилизации отходов клетки.
Исследователи подтвердили эти выводы, проанализировав Атлас мозга больных болезнью Альцгеймера в Сиэтле, обнаружив, что мозговые клетки с более высокой экспрессией CRL5SOCS4 демонстрировали более высокие показатели выживаемости у умерших пациентов с болезнью Альцгеймера.
Митохондриальная дисфункция и токсичность тау
Исследование также выявило связь между митохондриальной дисфункцией и повышенной токсичностью тау. Поврежденные митохондрии производят реактивный окислительный стресс, который делает тау-белки более склонными к скоплению. Клетки реагируют, генерируя фрагменты тау, которые служат биомаркером болезни Альцгеймера в крови и спинномозговой жидкости.
Эта связь подчеркивает важность клеточного производства энергии для поддержания здоровья мозга.
Терапевтические перспективы
Результаты указывают на два основных терапевтических направления:
- Усиление активности CRL5SOCS4 для улучшения очистки тау-белков. Это может включать разработку молекул, укрепляющих взаимодействие между CRL5SOCS4 и тау-белками.
- Защита протеасом от окислительного стресса, чтобы обеспечить их эффективную обработку тау до его накопления.
Исследователи признают, что многие пути, контролирующие уровни тау, остаются неясными, но подчеркивают потенциал терапии, использующей естественную защиту организма от нейродегенерации.
В конечном итоге, это исследование представляет собой важный шаг к пониманию того, почему некоторые мозги устойчивы к деменции, открывая новые возможности для целенаправленных вмешательств.
