Os investigadores identificaram processos celulares específicos que permitem que certas células cerebrais resistam à acumulação tóxica de proteínas ligadas à doença de Alzheimer e outras formas de demência. Esta descoberta, publicada recentemente por equipas da UCLA Health e da UC San Francisco, oferece um passo crítico para a compreensão por que alguns indivíduos permanecem cognitivamente resilientes mesmo na presença de mutações causadoras de doenças.
O papel das proteínas Tau na neurodegeneração
As doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Alzheimer, são frequentemente causadas pela agregação de proteínas mal dobradas – mais notavelmente a tau. Embora as proteínas tau funcionais sejam vitais para a estrutura cerebral e o transporte de nutrientes, a sua aglomeração aberrante perturba a função celular e leva à morte dos neurônios. A gravidade do acúmulo de tau está diretamente correlacionada com a progressão das condições neurodegenerativas.
Este estudo utilizou neurônios humanos cultivados em laboratório contendo uma mutação causadora de doenças (MAPT V337M) para replicar as condições das doenças humanas com mais precisão do que pesquisas anteriores. A equipe empregou a triagem baseada em CRISPR para derrubar sistematicamente quase todos os genes do genoma humano, observando como cada alteração afetava a agregação da proteína tau.
CRL5SOCS4: A “equipe Hazmat” celular
A triagem identificou um complexo proteico chave, CRL5SOCS4, como crítico para resistir ao acúmulo tóxico de tau. Este complexo atua como uma “equipe de materiais perigosos” celular, marcando proteínas tau mal dobradas para destruição por proteassomas, o sistema de eliminação de resíduos da célula.
Os pesquisadores confirmaram essas descobertas analisando o Atlas Cerebral da Doença de Alzheimer de Seattle, descobrindo que as células cerebrais com maior expressão de CRL5SOCS4 demonstraram maiores taxas de sobrevivência em pacientes falecidos com Alzheimer.
Disfunção Mitocondrial e Toxicidade Tau
O estudo também revelou uma ligação entre a disfunção mitocondrial e o aumento da toxicidade da tau. As mitocôndrias danificadas produzem estresse oxidativo reativo, o que torna as proteínas tau mais propensas à aglomeração. As células respondem gerando fragmentos de tau que servem como biomarcador para a doença de Alzheimer no sangue e no líquido espinhal.
Esta conexão sublinha a importância da produção de energia celular na manutenção da saúde do cérebro.
Implicações terapêuticas
As descobertas sugerem duas vias terapêuticas principais:
- Aumentar a atividade CRL5SOCS4 para melhorar a depuração da proteína tau. Isto poderia envolver o desenvolvimento de moléculas que fortaleçam a interação entre CRL5SOCS4 e proteínas tau.
- Proteger os proteassomas do estresse oxidativo para garantir que eles possam processar efetivamente a tau antes que ela se acumule.
Os investigadores reconhecem que muitas das vias que controlam os níveis de tau permanecem obscuras, mas enfatizam o potencial para terapias que potenciem as defesas naturais do corpo contra a neurodegeneração.
Em última análise, esta pesquisa fornece um passo crucial para a compreensão de por que alguns cérebros resistem à demência, abrindo novas possibilidades para intervenções direcionadas.
