Naukowcy zidentyfikowali specyficzne procesy komórkowe, które pozwalają niektórym komórkom mózgowym przeciwstawić się toksycznemu gromadzeniu się białek towarzyszącym chorobie Alzheimera i innym formom demencji. To odkrycie, niedawno opublikowane przez zespoły z UCLA Health i UC San Francisco, stanowi ważny krok w kierunku zrozumienia, dlaczego niektórzy ludzie zachowują odporność poznawczą nawet wtedy, gdy mają mutacje chorobotwórcze.
Rola białek tau w neurodegeneracji
Choroby neurodegeneracyjne, w tym choroba Alzheimera, są często spowodowane agregacją nieprawidłowo sfałdowanych białek, szczególnie tau. Chociaż funkcjonalne białka tau są niezbędne dla struktury mózgu i transportu składników odżywczych, ich nieprawidłowa akumulacja upośledza funkcje komórkowe i prowadzi do śmierci neuronów. Stopień akumulacji tau bezpośrednio koreluje z postępem chorób neurodegeneracyjnych.
W badaniu tym wykorzystano hodowane w laboratorium ludzkie neurony zawierające mutację powodującą chorobę (MAPT V337M), aby dokładniej niż w poprzednich badaniach odtworzyć warunki występujące u człowieka. Zespół wykorzystał badania przesiewowe CRISPR do systematycznego eliminowania prawie każdego genu w ludzkim genomie, obserwując, jak każda zmiana wpływa na akumulację białka tau.
CRL5SOCS4: komórkowy „zespół reagowania kryzysowego”
Badania przesiewowe zidentyfikowały kluczowy kompleks białkowy, CRL5SOCS4, jako kluczowy dla przeciwstawienia się toksycznej akumulacji tau. Kompleks ten pełni funkcję „zespołu reagowania na wypadek katastrofy” komórki, oznaczając nieprawidłowo sfałdowane białka tau w celu zniszczenia przez proteasom – system usuwania odpadów komórki.
Naukowcy potwierdzili te ustalenia, analizując Atlas mózgu Alzheimera w Seattle i stwierdzając, że komórki mózgowe o wyższej ekspresji CRL5SOCS4 wykazywały wyższy wskaźnik przeżycia u zmarłych pacjentów z chorobą Alzheimera.
Dysfunkcja mitochondriów i toksyczność tau
Badanie wykazało również związek między dysfunkcją mitochondriów a zwiększoną toksycznością tau. Uszkodzone mitochondria wytwarzają reaktywny stres oksydacyjny, który sprawia, że białka tau są bardziej podatne na zlepianie się. Komórki reagują wytwarzaniem fragmentów tau, które służą jako biomarker choroby Alzheimera we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym.
To połączenie podkreśla znaczenie produkcji energii komórkowej w utrzymaniu zdrowia mózgu.
Perspektywy terapeutyczne
Wyniki wskazują na dwa główne kierunki terapeutyczne:
- Wzmocnij CRL5SOCS4, aby poprawić oczyszczanie tau. Może to obejmować opracowanie cząsteczek wzmacniających interakcję między CRL5SOCS4 i białkami tau.
- Ochrona proteasomów przed stresem oksydacyjnym w celu zapewnienia skutecznego przetwarzania tau przed jego akumulacją.
Naukowcy przyznają, że wiele szlaków kontrolujących poziom tau pozostaje niejasnych, podkreślają jednak potencjał terapii wykorzystujących naturalne mechanizmy obronne organizmu przed neurodegeneracją.
Ostatecznie to badanie stanowi ważny krok w kierunku zrozumienia, dlaczego niektóre mózgi są odporne na demencję, co otwiera nowe możliwości ukierunkowanych interwencji.
