Onderzoekers hebben specifieke cellulaire processen geïdentificeerd die ervoor zorgen dat bepaalde hersencellen bestand zijn tegen de toxische opbouw van eiwitten die verband houden met de ziekte van Alzheimer en andere vormen van dementie. Deze ontdekking, onlangs gepubliceerd door teams van UCLA Health en UC San Francisco, biedt een cruciale stap in de richting van het begrijpen waarom sommige individuen cognitief veerkrachtig blijven, zelfs in de aanwezigheid van ziekteveroorzakende mutaties.
De rol van Tau-eiwitten bij neurodegeneratie
Neurodegeneratieve ziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer, worden vaak veroorzaakt door de aggregatie van verkeerd gevouwen eiwitten, met name tau. Hoewel functionele tau-eiwitten essentieel zijn voor de hersenstructuur en het transport van voedingsstoffen, verstoort hun afwijkende klontering de cellulaire functie en leidt tot neuronendood. De ernst van de ophoping van tau houdt rechtstreeks verband met de progressie van neurodegeneratieve aandoeningen.
Deze studie maakte gebruik van in het laboratorium gekweekte menselijke neuronen die een ziekteveroorzakende mutatie bevatten (MAPT V337M) om de omstandigheden van menselijke ziekten nauwkeuriger te repliceren dan eerder onderzoek. Het team maakte gebruik van op CRISPR gebaseerde screening om systematisch bijna elk gen in het menselijk genoom uit te schakelen, waarbij werd waargenomen hoe elke wijziging de klontering van tau-eiwitten beïnvloedde.
CRL5SOCS4: het mobiele “Hazmat-team”
De screening identificeerde een belangrijk eiwitcomplex, CRL5SOCS4, als cruciaal voor het tegengaan van toxische tau-accumulatie. Dit complex fungeert als een cellulair ‘hazmat-team’, dat verkeerd gevouwen tau-eiwitten labelt voor vernietiging door proteasomen, het afvalverwerkingssysteem van de cel.
Onderzoekers bevestigden deze bevindingen door de Seattle Alzheimer’s Disease Brain Atlas te analyseren, waarbij ze ontdekten dat hersencellen met een hogere CRL5SOCS4-expressie grotere overlevingspercentages vertoonden bij overleden patiënten met de ziekte van Alzheimer.
Mitochondriale disfunctie en tau-toxiciteit
De studie onthulde ook een verband tussen mitochondriale disfunctie en verhoogde tau-toxiciteit. Beschadigde mitochondriën produceren reactieve oxidatieve stress, waardoor tau-eiwitten gevoeliger worden voor klonteren. Cellen reageren door tau-fragmenten te genereren die dienen als biomarker voor de ziekte van Alzheimer in bloed en ruggenmergvocht.
Dit verband onderstreept het belang van cellulaire energieproductie voor het behoud van de gezondheid van de hersenen.
Therapeutische implicaties
De bevindingen suggereren twee primaire therapeutische wegen:
- Verbetering van de CRL5SOCS4-activiteit om de klaring van tau-eiwitten te verbeteren. Hierbij zouden moleculen kunnen worden ontwikkeld die de interactie tussen CRL5SOCS4 en tau-eiwitten versterken.
- Proteasomen beschermen tegen oxidatieve stress om ervoor te zorgen dat ze tau effectief kunnen verwerken voordat het zich ophoopt.
De onderzoekers erkennen dat veel van de routes die de tau-niveaus controleren onduidelijk blijven, maar benadrukken het potentieel voor therapieën die gebruik maken van de natuurlijke afweer van het lichaam tegen neurodegeneratie.
Uiteindelijk biedt dit onderzoek een cruciale stap in de richting van het begrijpen waarom sommige hersenen zich tegen dementie verzetten, waardoor nieuwe mogelijkheden voor gerichte interventies worden geopend.
