I ricercatori hanno individuato specifici processi cellulari che consentono ad alcune cellule cerebrali di resistere all’accumulo tossico di proteine legate all’Alzheimer e ad altre forme di demenza. Questa scoperta, pubblicata di recente dai team dell’UCLA Health e dell’UC San Francisco, offre un passo fondamentale verso la comprensione del motivo per cui alcuni individui rimangono cognitivamente resilienti anche in presenza di mutazioni che causano la malattia.
Il ruolo delle proteine Tau nella neurodegenerazione
Le malattie neurodegenerative, compreso l’Alzheimer, sono spesso causate dall’aggregazione di proteine mal ripiegate, in particolare la tau. Sebbene le proteine tau funzionali siano vitali per la struttura del cervello e il trasporto dei nutrienti, il loro aggregarsi aberrante interrompe la funzione cellulare e porta alla morte dei neuroni. La gravità dell’accumulo di tau è direttamente correlata alla progressione delle condizioni neurodegenerative.
Questo studio ha utilizzato neuroni umani coltivati in laboratorio contenenti una mutazione che causa la malattia (MAPT V337M) per replicare le condizioni della malattia umana in modo più accurato rispetto alla ricerca precedente. Il team ha utilizzato lo screening basato su CRISPR per abbattere sistematicamente quasi tutti i geni nel genoma umano, osservando come ogni alterazione influenzava l’aggregazione della proteina tau.
CRL5SOCS4: Il “team Hazmat” cellulare
Lo screening ha identificato un complesso proteico chiave, CRL5SOCS4, fondamentale per resistere all’accumulo di tau tossico. Questo complesso agisce come una “squadra pericolosa” cellulare, contrassegnando le proteine tau mal ripiegate per la distruzione da parte dei proteasomi, il sistema di smaltimento dei rifiuti della cellula.
I ricercatori hanno confermato questi risultati analizzando il Seattle Alzheimer’s Disease Brain Atlas, scoprendo che le cellule cerebrali con una maggiore espressione di CRL5SOCS4 hanno dimostrato tassi di sopravvivenza maggiori nei pazienti deceduti con Alzheimer.
Disfunzione mitocondriale e tossicità Tau
Lo studio ha anche rivelato un legame tra la disfunzione mitocondriale e l’aumento della tossicità della tau. I mitocondri danneggiati producono stress ossidativo reattivo, che rende le proteine tau più inclini ad aggregarsi. Le cellule rispondono generando frammenti tau che fungono da biomarcatore dell’Alzheimer nel sangue e nel liquido spinale.
Questa connessione sottolinea l’importanza della produzione di energia cellulare nel mantenimento della salute del cervello.
Implicazioni terapeutiche
I risultati suggeriscono due strade terapeutiche principali:
- Miglioramento dell’attività CRL5SOCS4 per migliorare la clearance della proteina tau. Ciò potrebbe comportare lo sviluppo di molecole che rafforzino l’interazione tra CRL5SOCS4 e le proteine tau.
- Proteggere i proteasomi dallo stress ossidativo per garantire che possano elaborare efficacemente il tau prima che si accumuli.
I ricercatori riconoscono che molti dei percorsi che controllano i livelli di tau rimangono poco chiari, ma sottolineano il potenziale delle terapie che sfruttano le difese naturali del corpo contro la neurodegenerazione.
In definitiva, questa ricerca fornisce un passo cruciale verso la comprensione del motivo per cui alcuni cervelli resistono alla demenza, aprendo nuove possibilità per interventi mirati.
