Para peneliti telah menunjukkan dengan tepat proses seluler tertentu yang memungkinkan sel-sel otak tertentu menahan penumpukan protein beracun yang terkait dengan Alzheimer dan bentuk demensia lainnya. Penemuan ini, yang diterbitkan baru-baru ini oleh tim di UCLA Health dan UC San Francisco, menawarkan langkah penting untuk memahami mengapa beberapa individu tetap memiliki ketahanan kognitif bahkan di hadapan mutasi penyebab penyakit.
Peran Protein Tau dalam Neurodegenerasi
Penyakit neurodegeneratif, termasuk Alzheimer, sering kali disebabkan oleh agregasi protein yang salah lipatan—terutama tau. Meskipun protein tau fungsional sangat penting untuk struktur otak dan transportasi nutrisi, penggumpalannya yang menyimpang mengganggu fungsi seluler dan menyebabkan kematian neuron. Tingkat keparahan akumulasi tau berkorelasi langsung dengan perkembangan kondisi neurodegeneratif.
Penelitian ini memanfaatkan neuron manusia yang dikembangkan di laboratorium yang mengandung mutasi penyebab penyakit (MAPT V337M) untuk mereplikasi kondisi penyakit manusia dengan lebih akurat dibandingkan penelitian sebelumnya. Tim tersebut menggunakan skrining berbasis CRISPR untuk secara sistematis merobohkan hampir setiap gen dalam genom manusia, mengamati bagaimana setiap perubahan memengaruhi penggumpalan protein tau.
CRL5SOCS4: “Tim Hazmat” Seluler
Pemeriksaan ini mengidentifikasi kompleks protein utama, CRL5SOCS4, yang sangat penting untuk melawan akumulasi tau beracun. Kompleks ini bertindak sebagai “tim hazmat” seluler, menandai protein tau yang salah lipatan untuk dihancurkan oleh proteasome, yaitu sistem pembuangan limbah sel.
Para peneliti mengkonfirmasi temuan ini dengan menganalisis Seattle Alzheimer’s Disease Brain Atlas, dan menemukan bahwa sel-sel otak dengan ekspresi CRL5SOCS4 yang lebih tinggi menunjukkan tingkat kelangsungan hidup yang lebih besar pada pasien penderita Alzheimer yang telah meninggal.
Disfungsi Mitokondria dan Toksisitas Tau
Studi tersebut juga mengungkapkan hubungan antara disfungsi mitokondria dan peningkatan toksisitas tau. Mitokondria yang rusak menghasilkan stres oksidatif reaktif, yang membuat protein tau lebih rentan menggumpal. Sel merespons dengan menghasilkan fragmen tau yang berfungsi sebagai biomarker Alzheimer dalam darah dan cairan tulang belakang.
Hubungan ini menggarisbawahi pentingnya produksi energi sel dalam menjaga kesehatan otak.
Implikasi Terapi
Temuan ini menunjukkan dua jalur terapi utama:
- Meningkatkan aktivitas CRL5SOCS4 untuk meningkatkan pembersihan protein tau. Hal ini mungkin melibatkan pengembangan molekul yang memperkuat interaksi antara CRL5SOCS4 dan protein tau.
- Melindungi proteasome dari stres oksidatif untuk memastikan mereka dapat memproses tau secara efektif sebelum terakumulasi.
Para peneliti mengakui bahwa banyak jalur yang mengendalikan kadar tau masih belum jelas namun menekankan potensi terapi yang memanfaatkan pertahanan alami tubuh terhadap degenerasi saraf.
Pada akhirnya, penelitian ini memberikan langkah penting untuk memahami mengapa beberapa otak menolak demensia, sehingga membuka kemungkinan baru untuk intervensi yang ditargetkan.
