Les chercheurs ont identifié des processus cellulaires spécifiques qui permettent à certaines cellules cérébrales de résister à l’accumulation toxique de protéines liées à la maladie d’Alzheimer et à d’autres formes de démence. Cette découverte, publiée récemment par des équipes de l’UCLA Health et de l’UC San Francisco, constitue une étape cruciale vers la compréhension des raisons pour lesquelles certains individus restent résilients sur le plan cognitif même en présence de mutations pathogènes.
Le rôle des protéines Tau dans la neurodégénérescence
Les maladies neurodégénératives, notamment la maladie d’Alzheimer, sont souvent provoquées par l’agrégation de protéines mal repliées, notamment la protéine tau. Alors que les protéines tau fonctionnelles sont essentielles à la structure cérébrale et au transport des nutriments, leur agglomération aberrante perturbe la fonction cellulaire et entraîne la mort des neurones. La gravité de l’accumulation de tau est directement corrélée à la progression des maladies neurodégénératives.
Cette étude a utilisé des neurones humains cultivés en laboratoire contenant une mutation pathogène (MAPT V337M) pour reproduire les conditions de la maladie humaine avec plus de précision que les recherches précédentes. L’équipe a utilisé le criblage basé sur CRISPR pour détruire systématiquement presque tous les gènes du génome humain, en observant comment chaque altération affectait l’agglutination des protéines tau.
CRL5SOCS4 : La « Hazmat Team » cellulaire
L’examen préalable a identifié un complexe protéique clé, CRL5SOCS4, comme étant essentiel pour résister à l’accumulation de tau toxique. Ce complexe agit comme une « équipe de matières dangereuses » cellulaire, marquant les protéines tau mal repliées pour les détruire par les protéasomes, le système d’élimination des déchets de la cellule.
Les chercheurs ont confirmé ces résultats en analysant l’atlas cérébral de la maladie d’Alzheimer de Seattle, révélant que les cellules cérébrales présentant une expression plus élevée de CRL5SOCS4 présentaient des taux de survie plus élevés chez les patients décédés atteints de la maladie d’Alzheimer.
Dysfonctionnement mitochondrial et toxicité Tau
L’étude a également révélé un lien entre le dysfonctionnement mitochondrial et la toxicité accrue de la protéine Tau. Les mitochondries endommagées produisent un stress oxydatif réactif, ce qui rend les protéines tau plus sujettes à l’agglutination. Les cellules réagissent en générant des fragments tau qui servent de biomarqueur de la maladie d’Alzheimer dans le sang et le liquide céphalo-rachidien.
Ce lien souligne l’importance de la production d’énergie cellulaire dans le maintien de la santé cérébrale.
Implications thérapeutiques
Les résultats suggèrent deux principales pistes thérapeutiques :
- Amélioration de l’activité CRL5SOCS4 pour améliorer la clairance de la protéine tau. Cela pourrait impliquer le développement de molécules renforçant l’interaction entre CRL5SOCS4 et les protéines tau.
- Protéger les protéasomes du stress oxydatif pour garantir qu’ils puissent traiter efficacement la protéine Tau avant qu’elle ne s’accumule.
Les chercheurs reconnaissent que de nombreuses voies contrôlant les niveaux de tau restent floues, mais soulignent le potentiel des thérapies qui exploitent les défenses naturelles de l’organisme contre la neurodégénérescence.
En fin de compte, cette recherche constitue une étape cruciale vers la compréhension des raisons pour lesquelles certains cerveaux résistent à la démence, ouvrant ainsi de nouvelles possibilités d’interventions ciblées.
