Los investigadores han identificado procesos celulares específicos que permiten que ciertas células cerebrales resistan la acumulación tóxica de proteínas relacionadas con el Alzheimer y otras formas de demencia. Este descubrimiento, publicado recientemente por equipos de UCLA Health y UC San Francisco, ofrece un paso crítico hacia la comprensión de por qué algunas personas siguen siendo cognitivamente resistentes incluso en presencia de mutaciones que causan enfermedades.
El papel de las proteínas Tau en la neurodegeneración
Las enfermedades neurodegenerativas, incluido el Alzheimer, a menudo son provocadas por la agregación de proteínas mal plegadas, sobre todo la tau. Si bien las proteínas tau funcionales son vitales para la estructura del cerebro y el transporte de nutrientes, su agrupación aberrante altera la función celular y conduce a la muerte neuronal. La gravedad de la acumulación de tau se correlaciona directamente con la progresión de las enfermedades neurodegenerativas.
Este estudio utilizó neuronas humanas cultivadas en laboratorio que contienen una mutación causante de enfermedades (MAPT V337M) para replicar las condiciones de las enfermedades humanas con mayor precisión que investigaciones anteriores. El equipo empleó pruebas basadas en CRISPR para eliminar sistemáticamente casi todos los genes del genoma humano, observando cómo cada alteración afectaba la agrupación de la proteína tau.
CRL5SOCS4: El “equipo de materiales peligrosos” celular
La evaluación identificó un complejo proteico clave, CRL5SOCS4, como crítico para resistir la acumulación tóxica de tau. Este complejo actúa como un “equipo de materiales peligrosos” celular, etiquetando proteínas tau mal plegadas para su destrucción por los proteosomas, el sistema de eliminación de desechos de la célula.
Los investigadores confirmaron estos hallazgos analizando el Atlas cerebral de la enfermedad de Alzheimer de Seattle y descubrieron que las células cerebrales con mayor expresión de CRL5SOCS4 demostraron mayores tasas de supervivencia en pacientes fallecidos con Alzheimer.
Disfunción mitocondrial y toxicidad de Tau
El estudio también reveló un vínculo entre la disfunción mitocondrial y una mayor toxicidad de tau. Las mitocondrias dañadas producen estrés oxidativo reactivo, lo que hace que las proteínas tau sean más propensas a agruparse. Las células responden generando fragmentos de tau que sirven como biomarcador del Alzheimer en la sangre y el líquido cefalorraquídeo.
Esta conexión subraya la importancia de la producción de energía celular para mantener la salud del cerebro.
Implicaciones terapéuticas
Los hallazgos sugieren dos vías terapéuticas principales:
- Mejora de la actividad CRL5SOCS4 para mejorar la eliminación de la proteína tau. Esto podría implicar el desarrollo de moléculas que fortalezcan la interacción entre CRL5SOCS4 y las proteínas tau.
- Proteger los proteosomas del estrés oxidativo para garantizar que puedan procesar eficazmente tau antes de que se acumule.
Los investigadores reconocen que muchas de las vías que controlan los niveles de tau aún no están claras, pero enfatizan el potencial de terapias que aprovechen las defensas naturales del cuerpo contra la neurodegeneración.
En última instancia, esta investigación proporciona un paso crucial hacia la comprensión de por qué algunos cerebros resisten la demencia, abriendo nuevas posibilidades para intervenciones específicas.
